1. října 1938 byl jemnován ředitelem školy Ladislav Jaroš. Byl svědomitým profesorem, vynikajícím veřejným a kulturním pracovníkem, nadšeným hlasatelem Tyršových a Masarykových myšlenek. Byl vlastencem tělem i duší. Jeho nuceného odchodu ze školy na trvalý odočinnek 1. listopadu 1939 želel celý profesorský sbor, žáci i holešovská veřejnost. Vzrůstající počet žáků ústavu (roku 1918 bylo zapsáno 243, ve školním roce 1937/38 již 650) si vyžádal zvýšení počtu profesorů. Mnozí z nich zakotvili ve městě natrvalo a určovali směr kulturního i politického života města a širokého okolí. Takovými byli profesoři Hynek Šulák, dr. Rudolf Plajner, Josef Woldmann, dr. František Soják, Jan Šráček, Vladimír Filip a jiní.

Léta okupace těžce dolehla na celý náš národ. Již rok 1938 nebyl pro ústav rokem klidné práce. Do školy pronikaly nejen ohlasy politicky vzrušených událostí, také výuka utrpěla na podzim odchodem některých profesorů za zářijové mobilisace i zabráním budovy pro evakuované občany z Opavska. Nadšení studentů hájit naši spravedlivou věc bylo dokumentováno demonstrací na obranu republiky 22. září 1938. Bylo také potřeba pomoci uprchlíkům nejen z pohraničí, ale také později ze Slovenska a Podkarpatské Rusi. Umístit studenty ve školách, umožnit profesorům - uprchlíkům znovu začít pedagogicky pracovat vyžadovalo veliké organizační schopnosti. Počet studentů v této době vzrostl na 760 a třídy byly zcela přeplněny. Změněná politická seituace se idrazila i v práci ve škole. Na německé ústavy odešli žáci, kteří se hlásili k německé národnosti, školu opustili první žáci židovského vyznání.

Ředitel Jaroš měl za těchto okolností velice těžkou práci. Musel udržet provoz na škole a nepřipustit podstatnější narušení výuky. Jeho zásluhou bylo, že se profesorský sbor semkl v těchto kritických okamžicích v pevný kolektiv, v němž se každý snažil vést studenty v duchu tradic našeho národa.Jeho ryzí češství však bylo trnem v oku nepřátelům a proto musel 1. listopadu 1939 školu opustit. Jeho nástupcem se stal prof. Josef Kolář, jehož pozice nebyla o nic snazší. Hájil školu proti rušivým zásahům zvenku a kde mohl, nařízení okupantů obcházel. Po jeho odchodu na odpočinek (1.4.1941) převzal správu gymnázia prof. Josef Woldmann, později prof. Vladimír Filip (1.12.1941) a Josef Vaněk (1.4.1942), ředil zrušeného ústavu v Jihlavě, který řídil gymnázium po celou dobu okupace.

Velkými změnami prošel i profesorský sbor. Své učitelské činnosti se musela vzdát podle zákona o propuštění vdaných žen prof. Milada Woldmannová - Spurná, do výslužby odešel prof. František Růžička (originály jeho kreseb visí na chodbách našeho gymnázia), suspendován byl prof. František Šťovíček, museli též odejít profesoři Jan Kusala, František Kratochvíl a Anna Grusová. Ze zabraného území i z jiných pracovišť přišli mladí profesoři, kteří přinášeli nové moderní metody výuky a svými odbornými znalostmi studentům imponovali. Byli nekompromisní, nebáli se bojovat proti obvyklým tradicím a tím vdechli škole nový život. Takovými byli např.: profesoři Jaromír Gogela, Antonín Andrlík, Oldřich Doležel, Jan Novák, Oldřich Laštůvka, František Koukal, Jakub Trna, Buhumil Záruba a další.

Byla nařízena přísná revize  žákovské i učitelské knihovny, byly prověřovány i učebnice  a to tak, aby z nich zmizelo vše, co připomínalo naši slavnou minulost a významné osobnosti   našich národních dějin. V tomto smyslu byla omezena výuka literatury v češtině, omezována a později zakázána výuka dějepisu. Zato byly zvýšeny počty hodin němčiny, která se stala nejdůležitějším pedmětem na škole, hodiny zeměpisu a dějin Říše. Všichni profesoři byli nuceni prokázat svou znalost němčiny, jako úředního jazyka, zvláštní zkouškou. V roce 1942 pak pokus o germanizaci českého národa pokročil tím, že bylo nařízeno, aby každá třetí hodina matematiky byl vedena v jazyce německém. Na dodržování germanizačních předpisů bděl německý inspektor dr. Emanuel Záruba, který byl značně neoblíben mezi žactvem i profesorským sborem. Podstatně byl omezován i počet žáků přijímaných do 1. třídy, přičemž nejdůležitějším předmětem u přijímacích zkoušek byla opět němčina.

První neúspěch Němců na frontě přinesl i novou naději těžce zkoušenému a poníženému národu. Perzekuce sice trvala nadále, ale naděje přece jenom vzrostly. I důsledky heydrichiády se snášely lépe. Na gymnáziu však těžce zapůsobila zpráva, že 18. června 1942 byl v Brně zastřelen bývalý ředitel školy Jaroslav Jaroš. Pro hanlivé nápisy na ,,vůdce“, které byly objeveny na záchodech, byl zadržen žák František Ajmut a žák Miroslav Logaj pro urážlivé výroky proti Říši ve vlaku, 22. ledna 1943 zatklo gestapo dr. Rudolfa Plajnera, náčelníka čs. Junáka pro podezření ze styků se zahraničím.

Vyučování bylo od roku 1943 soustavně narušováno. V zimním období se neučilo pro nedostatek paliva, později nedovolily vyučovat stále se množící letecké poplachy a nasazení některých žáků v rámci totální mobilizace pracovních sil. V roce 1944 byla ve škole umístěna na přechodnou dobu německá střední škola evakuovaná z Berlína a od 9. listopadu bylo celé gymnázium zabráno pro jednotky říšské pracovní služby. V budově zůstala jen ředitelna, třídy byly umístěny do dívčí a chlapecké měšťanské školy. Pracovnímu nasazení se nevyhnuli ani profesoři Soják, Gogela, Nývlt, Keller, Jelínek a  Šmeralová. Většina z nich pracovala v místě svého bydliště.

Od ledna 1945 bylo vyučování zastaveno. Až do 3. dubna byly žákům dávány úkoly, které však nemohly nahradit pravidelné vyučování. Udržovaly spíše žáky v kontaktu s látkou. 3. dubna 1945 bylo vyučování obnoveno ale jen na krátkou dobu. Budova byla opět zabrána ustupující armádou a svému účelu začala sloužit až po osvobození.

V neděli 6. května 1945 obsadily Holešov československé jednotky pod vedením gen. Klapálka, s nimi přišla pak i  Sovětská armáda. Obyvatelé, kteří strávili noc ze soboty na neděli většinou ve sklepech a krytech, nadšeně vítali přicházející osvoboditele. Bezprostředně po osvobození začaly vznikat revoluční národní výbory, předsedou okresního národního výboru se stal dr. Rudolf Plajner, který po celou dobu okupace pracoval v odboji, což bylo velké vyznamenání pro gymnázium, jehož byl profesorem.

9. května skončila válka v Evropě. První starostí profesorů bylo dát školu opět do pořádku a zahájit pravidelné vyučování. Budova školy nebyla sice přímo zasažena válečnými událostmi, utrpěla však přece veliké škody. Okna byla vytlučena po bombardování, které zasáhlo nádražní a Školní ulici, všude v místnostech se povalovala spousta smetí, všude bylo plno prachu  a nepořádku. Společným úsilím profesorů, žáků i jejich rodičů se podařilo obnovit pořádek a připravit školu k zahájení vyučování. Stalo se tak 17. května 1945. Zahajovací projev pronesl dr. Rudolf Plajner, zdůraznil význam osvobození Sovětskou armádou, vzpoměl život a dílo Němci popraveného profesora Ladislava Jaroše, upozornil na hospodářské obtíže, které bude nutno překonat, aby se naše národní hospodářství mohlo opět rozjet na plné obrátky.

Hned po zahájení vyučování začala fungovat tříčlenná komise (ředitel J.Vaněk, dr. R.Plajner a V.Filip) aby zjistila, zda se ve sboru nevyskytli zrádci. Komise zkoumala pečlivě činnost každého člena sboru, na nikom však žádné viny neshledala. Na škole bylo zrušeno vyučování němčiny, místo ní byla zavedena ruština (jak paradoxní), byl rozšířen počet hodin české literatury a dějepisu, který se za okupace navyučoval. Pro žáky, kteří byli za okupace totálně nasazeni, zřídilo ředitelství kurzy od 20. srpna do 15. září, aby si mohli chybějící znalosti doplnit a ukončit středoškolská studia. Z nařízení ministerstva bylo všem frekventatntům kurzu vydáno po jeho ukončení maturitní vysvědčení. Byl zaveden nový vyučovací předmět  politická, později občanská výchova, prohloubena byla výchova estetická , dříve dosti opomíjená.